Hematopatología Traslacional

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1. Nuevas tecnologías de utilidad para el diagnóstico molecular de pacientes con neoplasias hematolinfoides.

El campo de la hematopatología se encuentra en continuo desarrollo en lo relativo a la identificación de nuevos marcadores moleculares de utilidad clínica. El uso de las técnicas de fenotipado, nuevas tecnologías como la secuenciación masiva, técnicas de análisis de expresión de alta sensibilidad, detección de ADN tumoral circulante en plasma (biopsia líquida) requiere de una rigurosa validación preclínica para su uso como herramientas de diagnóstico clínico. Nuestro grupo genera y valida herramientas de diagnóstico molecular clínico de utilidad en el área de la patología hematolinfoide. Ha participado en la validación de anticuerpos monoclonales de utilidad en el diagnóstico (i.e GCET1, SPI-B), validación y estandarización de los protocolos de análisis e interpretación de clonalidad linfoide B y T del consorcio europeo Biomed2 y, recientemente, ha generado un protocolo de diagnóstico clínico de detección de la mutación somática MYD88L265P, de utilidad en linfomas B de celula pequeña con diferenciación plasmacítica (linfoma B linfoplasmacítico/enfermedad de Waldestrom) y linfoma B difuso de célula grande de fenotipo ABC. Recientemente se ha aprobado la Inclusión de la determinación en el catálogo de pruebas de laboratorio del SCS (Noviembre 2017) y se realiza de forma rutinaria como método de diagnóstico molecular en nuestro laboratorio.

Actualmente una línea de avance es la optimización de un protocolo de identificación de mutaciones somáticas en DNA tumoral circulante libre en plasma de pacientes con LBDCG que sirva de screening al diagnóstico de la enfermedad y seguimiento clínico de los pacientes. La implementación de este nuevo procedimiento se enmarca en el proyecto PI16/1397.

2. Validación clínica de biomarcadores en proyectos de investigación traslacional vinculados a ensayos clínicos multicéntricos para pacientes con neoplasias hematolinfoides..

La validación clínica de marcadores moleculares se concreta mediante el análisis del impacto de estos biomarcadores en ensayos clínicos diseñados para testar su valor predictivo de respuesta y pronóstico. En este sentido nuestro grupo, íntegrado con el servicio de Anatomía Patológica del HUMV lidera una plataforma de diagnóstico anatomopatológico y molecular centralizado de las muestras de los pacientes incluidos en ensayos clínicos del grupo nacional cooperativo GELTAMO (Grupo Español de Linfomas y Trasplante de Médula ósea), como responsables del diagnóstico centralizado y generación de protocolos de estudios moleculares de los diferentes ensayos clínicos abiertos en linfoma B de célula grande (GEL-BRCAP21 (Nº EudraCT: 2012- 005138-12), GEL-RCOMP 2013 (Nº EudraCT: 2013-001065-17 ), LR-ESHAP (Nº EudraCT: 2010-018463-41), IBDCL (Nº EudraCT:2015-005390-21). Este proyecto cuenta con financiación procedente de fondos nacionales (MINECO, PI16/1397).

3. Identificación de marcadores de utilidad diagnóstica, pronóstica y predictiva de respuesta a terapia en pacientes con linfoma B de célula grande.

El linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) es la forma más frecuente de linfoma no Hodgkin en nuestro medio y supone el 80% de los linfomas agresivos, con una incidencia en tendencia ascendente que supone cerca de 93 000 nuevos casos al año en Europa (GLOBOCAN (IARC).

La subclasificación precisa de las distintas entidades de LBDCG tiene relevancia clínica desde el punto de vista pronóstico y de selección de terapia ya que existen una serie de fenotipos de comportamiento clínico agresivo (Linfoma B de alto grado con “doble/ triple hit”, LBDCG de subtipo ABC, linfoma plasmablástico) para los que la inmunoquimioterapia estándar resulta ineficaz.

Estudios recientes utilizando secuenciación masiva del genoma y del exoma están identificando alteraciones genéticas recurrentes en las vías de NFkB, BCR, JAK/STAT, genes modificadores de histonas y genes relacionados con la respuesta inmune, entre otros. Algunas de estas alteraciones se encuentran asociadas con fenotipos específicos y pueden ser diana de terapia dirigida.

Datos recientes de nuestro grupo (S Montes-Moreno, et al. Modern Pathology 2017) refuerzan la relevancia del oncogén MYC en linfoma plasmablástico y describen, por primera vez, mutaciones somáticas en PRDM1/blimp1 en este tipo de neoplasia, desvelando nuevos mecanismos moleculares de la enfermedad.

Adicionalmente, la reciente implementación de las tecnologías de secuenciación dirigida con NGS en casos de LBDCG está desvelando que los perfiles mutacionales se asocian con variantes clinicopatológicas específicas y condicionan su fenotipo. Observaciones recientes de nuestro grupo confirman que la aplicación de métodos de secuenciación dirigida del exoma mediante NGS permite trazar la evolución clonal del LBDCG refractario y pueden tener un impacto en la selección de la terapia optima (Garcia-Reyero et al. Clonal Evolution in primary diffuse large B cell lymphoma of the Central Nervous System. AIMM, 2018).

Figura 1. A. Imagen que representa los genes recurrentemente mutados en LBDCG. Los nuevos métodos de secuenciación dirigida del exoma permiten generar mapeos de los casos con el fin de identificar perfiles que orienten la terapia óptima en cada sujeto. B. La caracterización molecular completa (genotipo y fenotipo) de subtipos de linfoma B agresivo como el linfoma plasmablastico permite explicar la interacción entre genes driver de la neoplasia (MYC) y otros genes reguladores (PRDM1/Blimp1) desvelando nuevos mecanismos moleculares de la enfermedad (Plasmablastic lymphoma phenotype is determined by genetic alterations in MYC and PRDM1. Modern Pathology 2017). C. Los nuevos métodos de secuenciación dirigida del exoma mediante NGS permiten trazar la evolución clonal del LBDCG refractario (Clonal Evolution in primary diffuse large B cell lymphoma of the Central Nervous System. AIMM, 2018).

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