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Actividad Científica

11 - ago. - 2019
El equipo de Digestivo de Valdecilla con impacto en revistas de alto prestigio

La enfermedad hepática por depósito de grasa supone una entidad emergente en la patología hepática. Las causas más frecuentes las conforman el consumo del alcohol y/o la obesidad/síndrome metabólico entre otras (toxicidad farmacológica, enfermedades autoinmunes etc).

El Dr. Cabezas con el apoyo del Dr. Javier Crespo, Jefe de Servicio de Aparato Digestivo y responsable del Grupo de investigación IDIVAL de Infección, Inmunidad y Aparato Digestivo, a través de la Beca Juan Rodes 2015, pudo disfrutar de una estancia de un año en los Estados Unidos bajo la tutela del Dr. Ramón Bataller en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. Actualmente, el Dr. Bataller es el jefe de Hepatología en Pittsburgh Liver Research Center.

El Dr. Bataller centra su línea de investigación en la enfermedad hepática por alcohol, en concreto la Hepatitis Alcohólica, expresión más avanzada de la hepatopatía por alcohol con una elevada mortalidad. Para ello, en el seno de la beca colaborativa (1U01AA021908-01, MOLECULAR SUBTYPES FOR TARGETED THERAPIES IN ALCOHOLIC HEPATITIS) ha permitido la investigación multidisciplinar y transversal eh hepatitis alcohólica. Entre sus colaboradores, en el presente trabajo(1), destaca el Prof. Wajahat Mehal de la Universidad de Yale. 

La enfermedad hepática por alcohol en su máxima expresión, denominada Hepatitis Alcohólica, determina su progresión por la inflamación hepática por la acumulación de grasa y el daño directo/a través de mediadores inflamatorios – lo que llamamos esteatohepatitis. Esta inflamación “esteril”, ya que no está provocada por microorganismos, se ve inducida por el daño hepático y es mantenida por factores de transcripción como HIF-1alfa inducido por el estrés oxidativo. La digoxina, además de su conocido efecto cardiológico, se sabe como inhibidor de este factor de transcripción, pero su efecto a nivel hepático no se había evaluado.

La digoxina a través de PKM2 (Isoforma 2 de la piruvato kinasa) a la que se une, e inhibe la capacidad transcriptora de HIF-1alfa. Y esta función la lleva a cabo a través de mecanismos epigenéticos como el remodelado de la cromatina. Por tanto, se demuestra que PKM2 puede ser una diana terapéutica para tratar la esteatohepatitis.

Yendo más lejos en la investigación del grupo del Dr. Bataller, el Dr. Cabezas formó parte en los primeros resultados de secuenciación profunda de RNA total de muestras de tejido hepático en pacientes con hepatitis alcohólica. Como resultado de esta colaboración nace un manuscrito recientemente publicado en Nature Communications (2) que muestra el papel de los factores de transcripción hepáticos, a destacar el HNF4A. Se trata de un trabajo completo que emplea las últimas técnicas de high throughput data y análisis bioinformático para determinar el papel de HNF4A, en concreto la subunidad P2 y sus implicaciones metabólicas en el hepatocito, mediado por TGFbeta de pacientes con hepatitis alcohólica.   

Por otro lado, además, se realizaron estudios epigenéticos (metilación y remodelado de cromatina) mediante las citadas técnicas apoyados por el Laboratorio de Jelena Mann en New Castle y Vijay Shah de la Clínica Mayo de Rochester. Para confirmar los hallazgos generados por las técnicas bioinformáticas se contó con la colaboración del Dr. Ávila del CIMA, Pamplona. En la parte del estudio para el análisis de SNP se contó con el apoyo del grupo de Mark Thursz del King College de Londres, autor principal del Ensayo STOPHA publicando en el New England Journal of Medicine sobre el tratamiento de la hepatitis alcohólica.

Este trabajo abre la puerta para el tratamiento de la hepatitis alcohólica con dianas que se centren en la modificación de los factores de transcripción y cambios epigenéticos que permitan recuperar la función de los hepatocitos mediada por HNF4A.

El Dr. Cabezas en su estancia en el Laboratorio del Dr. Bataller tuvo la oportunidad de realizar otra serie de trabajos y colaboraciones que se describen brevemente a continuación: 

  • Revisión de la epigenética en la fibrosis hepática (3). 
  • Valor de la insuficiencia renal en la hepatitis alcohólica (4). 
  • Impacto de la función renal en el paciente trasplantado por enfermedad hepática alcohólica (5).
  • Editorial de un ensayo con SAME (S-Adenosin-Metionina) en hepatitis alcohólica (6). 
  • Importancia de la enfermedad hepática alcohólica en relación al resto de causas principales de hepatopatía (7). 
  • Papel de los TLRs en la enfermedad hepática por alcohol, en concreto del TLR7 y como esta está modulada por microRNA (let-7), otro mecanismo epigenético a tener en cuenta (8). 
  • Revisión sobre biomarcadores de consumo de alcohol( 9).Perspectiva del Dry January del Reino Unido para incentivar el abandono del consumo abusivo de alcohol (10).

Referencias

  1. Ouyang X, Han SN, Zhang JY, Dioletis E, Nemeth BT, Pacher P, Feng D, Bataller R, Cabezas J, Starkel P, Caballeria J, Pongratz RL, Cai SY, Schnabl B, Hoque R, Chen Y, Yang WH, Garcia-Martinez I, Wang FS, Gao B, Torok NJ, Kibbey RG, Mehal WZ. Digoxin Suppresses Pyruvate Kinase M2-Promoted HIF-1alpha Transactivation in Steatohepatitis. Cell Metab. 2018;27(2):339-50 e3. Epub 2018/02/08. doi: 10.1016/j.cmet.2018.01.007. PubMed PMID: 29414684; PMCID: PMC5806149.
  2. Argemi J, Latasa MU, Atkinson SR, Blokhin IO, Massey V, Gue JP, Cabezas J, Lozano JJ, Van Booven D, Bell A, Cao S, Vernetti LA, Arab JP, Ventura-Cots M, Edmunds LR, Fondevilla C, Stärkel P, Dubuquoy L, Louvet A, Odena G, Gomez JL, Aragon T, Altamirano J, Caballeria J, Jurczak MJ, Taylor DL, Berasain C, Wahlestedt C, Monga SP, Morgan MY, Sancho-Bru P, Mathurin P, Furuya S, Lackner C, Rusyn I, Shah VH, Thursz MR, Mann J, Avila MA, Bataller R. Defective HNF4alpha-dependent gene expression as a driver of hepatocellular failure in alcoholic hepatitis. Nature communications. 2019;10(1):3126. doi: 10.1038/s41467-019-11004-3.
  3. Massey V, Cabezas J, Bataller R. Epigenetics in Liver Fibrosis. Seminars in liver disease. 2017;37(3):219-30. Epub 2017/08/29. doi: 10.1055/s-0037-1605371. PubMed PMID: 28847033.
  4. Sujan R, Cruz-Lemini M, Altamirano J, Simonetto DA, Maiwall R, Axley P, Richardson T, Desai V, Cabezas J, Vargas V, Kamath PS, Shah VH, Sarin SK, Bataller R, Singal AK. A Validated Score Predicts Acute Kidney Injury and Survival in Patients With Alcoholic Hepatitis. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2018;24(12):1655-64. Epub 2018/08/29. doi: 10.1002/lt.25328. PubMed PMID: 30153377.
  5. Cheong J, Galanko JA, Arora S, Cabezas J, Ndugga NJ, Lucey MR, Hayashi PH, Barritt AS, Bataller R. Reduced impact of renal failure on the outcome of patients with alcoholic liver disease undergoing liver transplantation. Liver Int. 2017;37(2):290-8. Epub 2016/06/04. doi: 10.1111/liv.13182. PubMed PMID: 27258535; PMCID: PMC5136341.
  6. Cabezas J, Bataller R. Alcoholic hepatitis: should we combine old drugs for better results? Hepatol Int. 2016;10(6):851-3. Epub 2016/10/28. doi: 10.1007/s12072-016-9768-8. PubMed PMID: 27638331.
  7. Ndugga N, Lightbourne TG, Javaherian K, Cabezas J, Verma N, Barritt ASt, Bataller R. Disparities between research attention and burden in liver diseases: implications on uneven advances in pharmacological therapies in Europe and the USA. BMJ open. 2017;7(3):e013620. Epub 2017/03/25. doi: 10.1136/bmjopen-2016-013620. PubMed PMID: 28336739; PMCID: PMC5372160.
  8. Massey VL, Qin L, Cabezas J, Caballeria J, Sancho-Bru P, Bataller R, Crews FT. TLR7-let-7 Signaling Contributes to Ethanol-Induced Hepatic Inflammatory Response in Mice and in Alcoholic Hepatitis. Alcohol Clin Exp Res. 2018;42(11):2107-22. Epub 2018/08/14. doi: 10.1111/acer.13871. PubMed PMID: 30103265; PMCID: PMC6282707.
  9. Cabezas J, Lucey MR, Bataller R. Biomarkers for monitoring alcohol use. Clinical Liver Disease. 2016;8(3):59-63. doi: 10.1002/cld.571.
  10. Cabezas J, Bataller R. Alcoholic liver disease: New UK alcohol guidelines and Dry January: enough to give up boozing? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(4):191-2. Epub 2016/03/10. doi: 10.1038/nrgastro.2016.39. PubMed PMID: 26956065.

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